O que é p53?

p53: O Guardião do Genoma

A p53, também conhecida como proteína tumoral p53 ou proteína 53, é uma proteína supressora de tumores crucial para a manutenção da estabilidade genômica. Ela desempenha um papel fundamental na resposta celular a diversos tipos de estresse, incluindo dano ao DNA, privação de oxigênio (hipóxia) e sinais oncogênicos.

A principal função da p53 é atuar como um fator de transcrição, regulando a expressão de uma vasta gama de genes envolvidos em processos celulares críticos, como:

• Parada do Ciclo Celular: A p53 pode interromper o ciclo celular em diferentes pontos de verificação (G1, S, G2/M) para permitir o reparo do DNA danificado ou, se o dano for irreparável, direcionar a célula para a apoptose ou senescência.
• Reparo do DNA: A p53 induz a expressão de genes envolvidos em diferentes vias de reparo do DNA, auxiliando na correção de mutações e lesões genômicas.
• Apoptose: Em casos de dano irreparável ao DNA ou ativação oncogênica persistente, a p53 pode ativar a via apoptótica, levando à morte celular programada. Isso impede a proliferação de células com potencial de se tornarem cancerosas.
• Senescência Celular: A p53 pode induzir a senescência celular, um estado de parada permanente do ciclo celular, prevenindo a divisão de células danificadas e a progressão tumoral.
• Metabolismo Celular: A p53 também regula o metabolismo celular, influenciando a utilização de glicose e a fosforilação oxidativa, impactando o crescimento e a sobrevivência celular.
• Angiogênese: A p53 pode inibir a angiogênese, o processo de formação de novos vasos sanguíneos, limitando o suprimento de nutrientes para o tumor e, portanto, seu crescimento.

Mutação e Câncer:

A p53 é um dos genes mais frequentemente mutados em cânceres humanos. Mutações no gene TP53, que codifica a proteína p53, levam à perda ou disfunção da proteína, comprometendo sua capacidade de suprimir o crescimento tumoral. A perda da função da p53 permite que células com DNA danificado se multipliquem descontroladamente, contribuindo para a iniciação e progressão do câncer. As mutações geralmente ocorrem no domínio de ligação ao DNA, afetando a capacidade da p53 de transativar seus genes-alvo.

Regulação da p53:

Os níveis e a atividade da p53 são rigorosamente regulados por uma variedade de fatores, incluindo:

• MDM2: A MDM2 é uma ubiquitina ligase que interage com a p53, marcando-a para degradação pelo proteassoma. A MDM2 também inibe a atividade transcricional da p53.
• ATM e ATR: Quinases ativadas por dano ao DNA, ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) e ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3-related), fosforilam a p53, estabilizando-a e ativando-a.
• Outras modificações pós-traducionais: Acetilação, metilação, ribosilação e SUMOilação da p53 também modulam sua atividade e interação com outras proteínas.

Em Resumo:

A p53 é um componente vital do sistema de defesa celular contra o câncer. Sua capacidade de responder ao estresse genômico e regular processos celulares críticos a torna um alvo terapêutico importante na pesquisa e desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.